Duke Üniversitesi’ndeki biyomedikal mühendisler, disferlinopati veya uzuv kuşağı kas distrofileri 2B (LGMD2B) adı verilen nadir kas bozukluklarını incelemek için yeni bir yaklaşım geliştirdi. Kök hücrelerden karmaşık, işlevsel 3B kas dokusu yetiştirdiler ve bu da LGMD2B’nin neden olduğu hareket kabiliyeti kaybının altında yatan biyolojik mekanizmaların açıklığa kavuşturulmasını sağladı. Ayrıca ekip, mevcut tedavilerin bir kombinasyonunun hastalığın belirli semptomlarını hafifletebileceğini gösterdi.
Genetik bir bozukluktan kaynaklanan LGMD2B, disferlin proteininin tam işlevsel formunun üretimini engeller ve dünya çapında milyonda yaklaşık sekiz kişiyi etkiler. Disferlin, kas zarlarındaki delikleri kapatmak, kas kasılması için gereken kalsiyum dengelerini düzenlemek ve hücresel metabolizmayı kontrol etmek gibi birçok işleve sahiptir. Durum hem erkekleri hem de kadınları etkiler, yaşamın ilerleyen dönemlerinde ortaya çıkar ve Duchenne kas distrofisinin aksine nadiren ölümcüldür. Buna rağmen LGMD2B son derece zayıflatıcıdır ve hastalarda bacaklarında ve omuzlarında ciddi güçsüzlük gelişir, bu da yaşamları boyunca tekerlekli sandalye kullanmaları gerektiği anlamına gelir. Şu anda onaylı bir tedavi yoktur.
Ayrıca, bilinmeyen sebeplerden dolayı etkilenen kaslar, dejenerasyona uğramadan ve yağ hücreleriyle değiştirilmeden önce kas liflerinin içinde yağ biriktirir. Duke’ta biyomedikal mühendisliği profesörü olan Dr. Nenad Bursac şunları söyledi: “Bu fenomen, kas distrofilerinde bile çok nadirdir… Bunun neden olduğu topluluk içinde yakıcı bir sorudur.”
Bölüm 11 – tRNA ile genetik tıbbın ölçeklendirilmesi
Aynı mutasyonu paylaşan binlerce nadir hastalık ve kanseri, tasarlanmış tRNA’ların nasıl tedavi edebileceğini inceleyen bu bölümü izleyin.
Bu sohbette Alltrna CEO’su ve Flagship Pioneering CEO-Ortağı Michelle Werner ve Alltrna Keşif Platformu Başkan Yardımcısı Caroline Köhrer yer alıyor.
Kalsiyumun önemi
Bursac Lab, Petri kabında kasılan, işlevsel insan iskelet kasını ilk yetiştiren laboratuvar oldu ve o zamandan beri süreçlerini geliştiriyor. LGMD2B çalışmasıyla ilişkili zorlukların üstesinden gelmek için araştırma ekibi, neredeyse on yıl boyunca tasarlanmış kas platformu üzerinde çalıştı.
LGMD2B üzerindeki araştırmalar çok yavaştır, çünkü onu kopyalamak için kullanılan fare modeli insan hastalara kıyasla çok hafif semptomlar göstermektedir. Durum, farelerin iki yıllık uzun yaşam süresinin neredeyse bir yılına kadar ortaya çıkmaz ve hala yürüyebilirler. Ek olarak, disferlin çeşitli hücre tiplerinde ifade edilir ve kolesterol gibi metabolik yakıtların kan seviyeleri farelerde ve hastalarda değişir. Sonuç olarak, hastalıktan sorumlu hücre tiplerini ve metabolik değişikliklerin disferlinin kendisinin kaybından mı yoksa tüm vücut etkilerinden mi kaynaklandığını değerlendirmek zordur.
Bilim insanlarının yeni sistemi, disferlinin iskelet kası üzerindeki etkilerine odaklanmalarını sağladı, diğer hücre tiplerinin komplikasyonları veya değişen kan metabolit profilleri hariç. LGMD hastalarından türetilen indüklenmiş pluripotent kök hücrelerle (iPSC’ler) başladılar . Daha sonra kök hücreler, hastalarda bulunan kaslar gibi çok sayıda sorun sergileyen kas liflerine farklılaştırıldı.
Bulgular, kas gücündeki kaybın kalsiyumun işlenmesinden kaynaklandığını gösteriyordu. Testler, hastalıklı kas hücrelerinin kalsiyum rezervlerinde sızıntılar olduğunu, yani kas kasılmalarının daha zayıf olduğunu kanıtladı. Ayrıca, disferlin eksikliğinin kas hücrelerindeki hasarın onarılmadığı ve yağ asitlerini yakamamanın kas lifleri içindeki yağ birikiminden orta derecede sorumlu olduğu gösterildi. Dr. Khodabukus şunları söyledi: “Hastalarda görülen bir şeyi tekrarladık ve bunun vücuttaki çevresel faktörlerden değil, kasın kendisindeki sorunlardan kaynaklandığını gösterdik.”
Dantrolen ve vamorolon
Fare modelleri aracılığıyla tanımlanan ancak henüz insanlarda test edilmemiş iki ilaç adayı değerlendirildi: kalsiyumun kas hücrelerinin rezervuarlarından sızmasını önleyen dantrolen ve yakın zamanda Duchenne kas distrofisi hastalarında kullanımı onaylanan ancak mekanizması tam olarak anlaşılmayan vamorolon. Birlikte kullanıldığında, ilaçlar kalsiyum sızıntısını durdurdu, hücre zarı onarımına yardımcı oldu ve kasların gücünün çoğunu geri kazandırdı. Bununla birlikte, kaslarda biriken yağ miktarını da azaltsalar da, bunu tamamen engellemediler veya kasların yağları verimli bir şekilde yakmasına yardımcı olmadılar.
Gelecekte ekip, daha fazla karmaşıklık için deneylerine bağışıklık ve yağ hücreleri eklemeyi planlıyor; bu da nihayetinde gücü, onarımı ve metabolik eksiklikleri tamamen geri kazandıran yeni tedavilere yol açabilir. Dr. Khodabukus şu sonuca vardı: “Sistemimizi daha fazla geliştirerek, bu hastalarda kas kaybını ve bunun yerine yağın geçmesini neyin tetiklediğini tam olarak anlayabileceğimizi umuyoruz.”
Bu araştırma Advanced Science dergisinde yayımlandı .
